Zika Diagnostik

Update Zika und Wissenswertes zur Diagnostik

PD Dr. med. Julian Schilling und Dr. med. Danielle Gyurech

Zika: Am 15. Mai 2015 bestätigte das Ministerium für Gesundheit in Brasilien, dass das Zika-Virus (ZIKV) im Land zirkuliere. Fälle wurden in Rio Grande do Norte und den Bahia Staaten bestätigt [1, 2]. Schon am 8. Juni 2015 präsentierte sich der erste importierte und dokumentierte Zikafall in der Schweiz bei uns in der Praxis [3]. Es handelte sich um eine 44-jährige Frau mit einer 3-tägigen Geschichte eines grippalen Infektes mit Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Fieber bis 38,6 ° C und einer schmerzhaften Schwellung der zervikalen, retroauriculären, occipitalen und inguinalen Lymphknoten. Die Symptome erschienen am 5. Juni, fünf Tage nach ihrer Rückkehr von einem 12-tägigen Urlaub in Canoa Quebrada, Staat Ceará, im nordöstlichen Teil von Brasilien. In den kommenden Monaten wurden weltweit zahlreiche Zikafälle registriert.

Zikaerkrankungen sind nichts Neues: Das Zika Virus wurde erstmals vor 70 Jahren (1947) in Uganda aus einem Rhesusaffen isoliert [4]. Im Jahr 2007 hat sich Zika zum ersten Mal ausserhalb Afrikas und Asiens ausgebreitet und wurde schon vor über 10 Jahren als aufkommender Keim betrachtet [5]. Es handelt sich um ein RNA-Virus der Familie Flaviviridae, Gattung Flavivirus, das eng mit anderen Flaviviren mit öffentlicher Gesundheitsrelevanz verbunden ist, so zum Beispiel dem Dengue-Virus, dem Zecken-Enzephalitis-Virus, Gelbfieber-Virus oder dem West-Nil-Virus [6]. Vektoren sind die Aedes aegypti Mücke aber auch Aedes albopictus wird als übertragender Mückenvektor vermutet [7]. Etwa 75% der Zikafälle bleiben aufgrund der sehr kurzen Krankheitsdauer und einer sehr milden influenzaähnlichen Symptomatik unerkannt. Allerdings ist das Potential, schwerwiegendere Erkrankung zu verursachen derzeit noch unbekannt. Neurologische Komplikationen bis zum Guillain-Barré-Syndrom oder plötzliches beidseitiges stumpfes und metallisches Hörvermögen könnten Zika-assoziiert sein [8]. Der wichtigste Grund warum Zika die Weltöffentlichkeit beschäftigt ist jedoch der viel diskutierte Zusammenhang mit der Mikrozephalie von Neugeborenen. Allerdings ist anzumerken, dass die meisten Erkrankungen mit hochfebrilen Zuständen im ersten Trimenon mit einer Mikrozephalie in Verbindung gebracht werden können.

Verlauf bei der ersten Patientin: Schon zu Beginn, am 8. Juni, präsentierte die Patientin einen makulopapulösen Hautausschlag und ein rubelliformes Exanthem im Dekolté der 5 Tage dauerte. Am Tag 5 der Krankheit entwickelte sie eine sehr schmerzhafte Schwellung der Gelenke mit einer zunehmenden Arthralgie der Handgelenke und Fingergelenke. Blutdruck, Puls, die allgemeine Untersuchung von Herz, Lunge, Abdomen wie auch die neurologische Untersuchungen waren ohne pathologische Befunde. Die Hämatologie / Blutchemie zeigten auch im Verlauf keine Anomalien. Auch das C-reaktive Protein, Leberfunktionstests und die übrigen Chemiewerte blieben im Verlauf der Krankheit im Referenzbereiche. Die oft beschriebene Konjunktivitis zeigte sich nicht. Am Tag 13 nach Beginn der Symptome (18. Juni) waren fast alle Beschwerden verschwunden. Die restlichen Rückenschmerzen und Kopfschmerzen dauerten noch zwei Wochen. Danach erholte sich die Patientin vollständig (restitutio ad integrum).

Diagnostik: Zur klinischen Differentialdiagnostik gehören in erster Linie der grippale Infekt und bei Reiserückkehrern aus Risikogebieten der notfallmässige Ausschluss einer Malaria Tropica. Des Weiteren kommt differentialdiagnostisch ein Denguefieber oder ein Chikungunyafieber in Frage. Das Zikavirus weisst eine sehr kurze virämische Periode während der ersten drei bis fünf Tage nach Beginn der Symptome auf [9]. Innerhalb dieser Zeit präsentieren sich die wenigsten Fälle in der Praxis. Gemessen werden IgM und IgG-Antikörper. Aufgrund von Kreuzreaktionen ist die Interpolation der Zika IgM- und IgG-Antikörper jedoch schwierig und oft irreführend. Dazu kommt, dass nicht nur Dengue zu falsch positiven Resultaten führt, sondern auch andere Flaviviren wie FSME, West-Nile bis zu Gelbfieber oder sogar Impfungen gegen Flaviviren (FSME / Gelbfieber) können falsch positive Ergebnisse verursachen. Ein anderer Fall zeigte gegen alle Flavivieren nachweisbare Antikörper (Tabelle 2). In diesem Fall gelang der Nachweis von spezifischen Zika-Antikörper erst nach einem Jahr, nachdem entsprechende Testmethoden verfügbar wurden. Vor zwei Jahren konnten spezifische Antikörpertests (z.B. der indirekte Immunfluoreszenztest) nur von hochspezialisierten Labors nachgewiesen werden. In unserem ersten Fall zeigten sich nach drei Tagen noch keine spezifischen Antikörper gegen Zikavirus jedoch eine Zika-Serokonversion nach 11 Tagen und keine Antikörper gegen andere Flaviviren oder Chikungunya [3] (Tabelle 1).

 

Tabelle 1

Test Methode

Serologische und virologische Daten Juni 2015

June 8, 2015

June 11,2015

June 17, 2015

July 1, 2015

Anti-ZIKV-IgM1

<1:20

1:1280

1:1280

1:640

Anti-ZIKV-IgG1

<1:20

1:320

1:2560

1:2560

Pan-flavivirus RT-PCR

negative

ND4

ND4

ND4

ZIKV qRT-PCR

negative

ND4

ND4

ND4

ZIKV VNT2

ND4

ND4

ND4

1:2560

Anti-DENV-IgM1

<1:20

<1:20

<1:20

<1:20

Anti-DENV-IgG1

<1:20

<1:20

1:80

1:80

DENV NS1 antigen (SD Dengue Duo) 3

negative

strong positive

strong positive

weak positive

DENV NS1 antigen (Bio-Rad antigen strip)4

negative

negative

negative

negative

DENV NS1 antigen (Bio-Rad Platelia EIA)5

negative

negative

negative

negative

DENV RT-PCR

negative

negative

negative

ND6

DENV VNT2

ND6

ND6

ND6

<1:20

Anti-TBEV-IgM1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

Anti-TBEV-IgG1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

TBEV VNT2

ND6

ND

ND6

<1:20

Anti-YFV-IgM1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

Anti-YFV-IgG1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

Anti-WNV-IgM1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

Anti-WNV-IgG1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

Anti-JEV-IgM1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

Anti-JEV-IgG1

ND6

<1:20

ND6

<1:20

Anti-CHIKV-IgM1

<1:20

<1:20

<1:20

<1:20

Anti-CHIKV-IgG1

<1:20

<1:20

<1:20

<1:20

 

1ZIKV: Zika virus; DENV: dengue virus; TBEV: tick borne encephalitis virus; YFV: yellow fever virus; WNV: West Nile virus; JEV: Japanese encephalitis virus; CHIKV: chikungunya virus; Indirect immunofluorescence assay (IIFA) - titres <1:20 for serum were considered negative; 2ZIKV and DENV virus neutralisation test (VNT) - titres <1:20 for serum were considered negative; 3NS1: non-structural protein; SD Dengue Duo NS1 antigen and IgG/IgM combo device (Standard Diagnostics, South Korea); 4Bio-Rad NS1 antigen strip (Bio-Rad, France); 5Platelia Dengue NS1 EIA (Bio-Rad); 6ND: not done

 

Tabelle 2.

Zikavirus, andere Flaviviren und Chikungunyavirus eines anderen Falles, welcher in der gleichen Periode 2015 aus Brasilien zurückkehrte jedoch milde Symptome zeigte. Aufgrund der Kreuzreaktionen konnte damals keine definitive Diagnose gestellt werden. Alle getesteten Flaviviren reagierten. Sicher ist, dass es kein Chikungunya war (Alpha-Virus). In Zukunft werden spezifische Nachweismethoden möglicherweise weltweit zur diagnostischen Routine (z.B. Immunoblot Viramed, EIA Euroimmun).

Testmethode

16. Juli 2015

23 September 2015

Anti-Zika-IgM

1:80

1:20

Anti-Zika-IgG

1:2560

1:640

Anti-Dengue-IgM

<1:20

<1:20

Anti-Dengue-IgG

1:2560

1:640

Dengue NS1-Antigen (SD Bioline)

negative

negative

Dengue NS1-Aantigen (BioRad)

negative

negative

Anti-FSME-IgM

<1:20

<1:20

Anti-FSME-IgG

1:1280

1:640

Anti-Gelbfieber-IgM

<1:20

<1:20

Anti-Gelbfieber-IgG

1:1280

1:640

Anti-West-Nile-IgM

<1:20

<1:20

Anti- West-Nile –IgG

1:1280

1:640

Anti-Jap. Encephalitis-IgM

<1:20

<1:20

Anti- Jap. Encephalitis –IgG

1:1280

1:640

Anti-Chikungunia-IgM

<1:20

<1:20

Anti- Chikungunia –IgG

<1:20

<1:20

 

Ausweg aus der kritischen Situation: Da das Zikavirus bekanntlich auch im Urin und im Sperma ausgeschieden wird, eröffnen sich möglicherweise für die Zukunft präzisere diagnostische Verfahren. Erste Studien zeigen vielversprechende Resultate (noch nicht veröffentlicht). ZIKV-PCR aus Urin und Serum ist bei manchen Labors jedoch bereits Routinediagnostik.

 

 

Schwangerschaft: Bis anhin soll bei einem Schwangerschaftswunsch nach einem Aufenthalt in einem Zikagebiet zur Sicherheit immer noch sechs Monate verhütet werden. Für Paare welche eine Schwangerschaft planen oder Schwangere, welche sich in den vergangen sechs Monaten in einem potentiellen Zikagebiet aufgehalten haben stellt sich oft die Frage, ob eine möglicherweise unerkannte oder auch manifeste Zikainfektion stattgefunden hat. Seit etwa 8 Monaten sind spezifischere Zika-Assays für die Serotypisierung möglich. Diese sind insbesondere bei negativen PCR-Resultaten in subakuten oder späteren Stadien sehr wichtig, weil sie eine Diagnose ermöglichen. Die spezifischeren Tests sind noch sehr neu. In den kommenden Monaten wird jedoch die Zikadiagnostik mit grosser Wahrscheinlichkeit wesentlich genauer.

 

Kritische Interpretation der Datenlage: Angesichts der doch nicht so ganz banalen Interpretation der Zika Diagnostik lassen die publizierten Zahlen der Zikafälle aus den verschiedenen Weltregionen aufhorchen. Wurden jeweils lediglich IgG Antikörper gemessen oder gelang der Virusnachweis? Spezifische Zika Antikörper konnten zur Zeit der grossen Zikaepidemien noch gar nicht routinemässig und spezifisch festgestellt werden. Aufgrund des Fehlens von Antigentests in Entwicklungsländer (wie auch zum Teil in entwickelten Staaten) bleiben wohl noch einige Zeit Fragen offen. Dazu kommt die aktuelle Situation in Brasilien: Gemäss dem brasilianischen Gesundheitsministerium sind dieses Jahr schon in sieben Bundesstaaten Gelbfieberfälle mit Todesfolge aufgetreten. Die Patienten zeigen anfänglich, ähnlich wie bei Zika, Fieber, Kopf - und Gliederschmerzen. Da es sich auch um Flaviviren handelt wäre die Möglichkeit einer Differenzierung heute besonders wichtig. Es fragt sich ausserdem, ob es sich bei der grossen Zika-Epidemie tatsächlich immer um Zikafälle gehandelt hat.

 

Dr. med. Danielle Gyurech und PD Dr. med. Julian Schilling führen zusammen seit 1995 die reise- und tropenmedizinische Praxis Travel Clinic in Zürich, Forchstrasse 92, 8008 Zürich, 044 380 3636, www.travelclinic.ch

Interessenskonflikte: Keine

Dank: Für die Durchsicht des Manuskripts und die persönliche Kommunikation bei dessen Erstellung bedanken sich die Autoren bei Dr. med. M. Dobec, medica, Medizinische Laboratorien Dr. F. Käppeli, Zürich

 

Referenzen

[1] Ministério da Saúde, Brasilien. Portal da Saúde Nota à Imprensa Confirmação do Zika Vírus nein Brasil. Auf Portugiesisch. [Zugegriffen am 19. Mai 2015].

[2] Zanluca C, de Melo VC, Mosimann AL, dos Santos GI, dos Santos CN, Luz K. Erster Bericht über die autochthone Übertragung des Zika-Virus in Brasilien. Mem Inst Oswaldo Cruz 2015, 110 (4): 569 & ndash; 72.

[3] Gyurech D, Schilling J, Schmidt-Chanasit J, Cassinotti P, Kaeppeli F, Dobec M. False positive dengue NS1 antigen test in a traveller with an acute Zika virus infection imported into Switzerland; DOI: Swiss Med Wkly. 2016;146:w14296

 

[4] Dick GWA, Küche SF, Haddow AJ. Zika-Virus I. Isolationen und serologische Spezifität. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1952; 46: 509-520.

[5] Hayes EB Zika Virus außerhalb Afrikas. Emerg Infect Dis. 2009, 15: 1347-50.

[6] Pierson TC, Diamant MS Flaviviren In DM Knipe, PM Howley, Herausgeber, Fields virology, 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2013: 747-794.

[7] Wong PS, Li MZ, Chong CS, Ng LC, Tan CH. Aedes (Stegomyia) albopictus (Skuse): ein potentieller Vektor von Zika Virus in Singapur. PLOS Negl Trop Dis. 2013; 1: 7 (8): e2348.

[8] Tappe D, Nachtigall S, Kapaun A, Schnitzler P, Günther S, Schmidt-Chanasit J. Akute Zika Virusinfektion nach der Reise nach Malaysian Borneo, September 2014. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (5): 911-3.

[9] Lanciotti RS, Kosoy OL, Laven JJ, Velez JO, Lambert JA, Johnson AJ, et al .. Genetische und serologische Eigenschaften des Zika-Virus im Zusammenhang mit einer Epidemie, Yap State, Mikronesien, 2007. Emerging Infectious Diseases. 2008; 14 (8): 1232-9.


MC Fragen

(es ist jeweils nur eine Antwort richtig)

  1. Das Zikavirus ist neu entdeckt worden.
  2. Das Zikavirus wurde vor 10 Jahren entdeckt.
  3. Das Zikavirus wurde vor 30 Jahren entdeckt.
  4. Das Zikavirus wurde vor 70 Jahren entdeckt.
  5. Das Zikavirus stammt aus Brasilien.

 

  1. Serologische Zika-PCR IgM und IgG Bestimmungen beweisen eine Zikainfektion.
  2. Das Antigen des Zikavirus ist serologisch 4 Wochen nachweisbar.
  3. Das Zikavirus kann nur in Sprema nachgewiesen werden.
  4. Das Zikavirus kann im Urin bis zu 4 Wochen nach Infektion nachgewiesen werden.
  5. Zikavirus IgM-Antikörper persistieren immer über Monate.

 

  1. Die weltweiten Zikafälle nehmen rasant zu.
  2. Zika wurde in Deutschland durch eine Biologin mit dem Spitznamen Zike entdeckt.
  3. Gegen Zika- und Gelbfieber kann man impfen.
  4. Bei serologischen Tests existieren Kreuzreaktionen unter Flaviviren.
  5. Mittels PCR Diagnostik lassen sich Zika und Gelbfiebertiter klar unterscheiden.

 

  1. Fiebrige Erkrankungen nach Reisen sind keine wirklichen Notfälle.
  2. Der Primärerreger einer reisemedizinischen Infektion ist labortechnisch meist eindeutig nachweisbar.
  3. Die Klinik bei Reiserückkehrer ist schlussendlich zur Diagnosestellung unwichtig. Entscheidend ist die Labordiagnostik.
  4. Falls Patienten aus einem Malariagebiet kommen und eine korrekte Malariaprophylaxe gemacht haben ist eine Malaria sehr unwahrscheinlich.
  5. Bei Parasitosen des Gastrointestinaltraktes ist die Anamnese fast nie eindeutig. Somit ist die Diagnostik der Verdachtsdiagnose „sine qua non“.

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Wir sind ständig daran, die in vielen Bereichen noch völlig unklare Situation weiter zu klären und Daten zu erheben. 

Unsere Publikation über den ersten Zika-Virus-Fall in der Schweiz im Sommer 2015.

False positive dengue NS1 antigen test in a traveller with an acute Zika virus infection imported into Switzerland

"Übersetzung" durch den Tagesanzeiger.

Es ist zwar noch nicht ganz gesichert, dass die Zunahme der Microencephalie direkt mit einer Zika-Virus-Erkrankung in der Schwangerschaft verknüpft ist, aber es ist wichtig, laut WHO, dass nun die Welt bezüglich dieser Frage gemeinsam vorgeht.

Die Symptome gleichen stark dem des Dengue oder Chikungunya Fiebers . Die effektive Anzahl der Fälle ist ungewiss, da die Resultate mit Dengue sehr stark kreuzreagieren und die Symptome unspezifisch sind.

Das CDC (Center of Disease Control in Atlanta) rät Schwangeren und denen die es werden wollen, speziell die Gebiete mit Zika-Fällen zu meiden, da es offenbar vermehrt zu Fällen mit Microencephalie bei Neugeborenen gekommen ist.

Die WHO ruft den globalen Gesundheitsnotstand aus